| Nyitólap | Aktuális | Patent Világ
|
Szelence |
BIOTEOMED.ORG
Aktuális
2020
A
RENDSZERBIOLÓGIA
IMMUN DIALEKTUSA
Ötödik fejezet
|
Javasolt online források az
immunológiai ismeretek fellapozásához:
http://www.microbiologybook.org/book/
Javasolt online források az
idegrendszer anatómiai-élettani alapjainak fellapozásához:
|
RENDHAGYÓ KEZDET és RENDHAGYÓ FOLYTATÁS
Az új járvány azonban nem takarhatja el mindazon "már ismert" tömeges fertőzések ellen bevetett, ám tartós eredménnyel még nem kecsegtető terápiás erőfeszítéseket, amelyek célja többek között a malária, a leishmaniasis, a tuberkulózis, a változó ciklusokban visszatérő járványos vírusfertőzések (és sorolhatnánk tovább...) visszaszorítása, netán eltörlése. Járványos vírusfertőzésekben az intenzíven szaporodó/replikálódó RNS vírusok kitüntetett evolúciós előnnyel rendelkeznek magas mutációs rátájuk miatt (pl. pontmutáció, rekombináció, szegmentált genommal rendelkező RNS vírusoknál genom szegmensek átrendeződése). A mutációknak köszönhetően sok genetikai variáns keletkezik akár adott szervezeten belül is. Az RNS vírusok magas mutációs rátája leginkább a vírusgenom replikációt katalizáló RNS-függő RNS polimeráz funkcionális "lazaságának" köszönhető, mert e vírusok általában nélkülözik a polinukleotid lánc szintézisben hibajavító (kihasító) exonukleáz aktivitást. Ez utóbbi tulajdonság azonban úgy tűnik, nem érvényes az új koronavírus SARS-CoV-2 felépítésére, mert e vírus az RNS-függő RNS polimeráz aktivitás mellett rendelkezik hibajavító exonukleáz aktivitással is, ami megnehezíti a konzervatív polimerázt célzó antivirális stratégiák kidolgozását.
Fókuszban:Koronavírus SARS-CoV-2 és a CoVID-19 helyzet
Az átlagos hétköznapoktól eltérően most globálisan kiélezett versenyben élünk: lépést kell tartanunk sőt, elébe kell mennünk egy járványt kirobbantó új kórokozó szaporodási és evolúciós kapacitásának úgy, hogy a társadalmakat támogató ellátó és biztosító rendszerek a dinamikusan
változó helyzetben az egyének és a társadalmak egésze számára egyaránt elfogadható
adaptív válaszokat nyújtsanak.
A járvány kezelésében globálisan két megközelítés bontakozott ki. Az egyik a népesség átfertőződését és így a természetes védettség kialakulását helyezte előtérbe (pl. Svédország, Dél-Korea). A másik -és ez a többség- az izolációt és a mielőbbi oltóanyag fejlesztést tűzte zászlajára. Mindkét megközelítés egyszerre előnyös és hátrányos. Kétségtelen, hogy a leghatékonyabb immunitás a fertőzést sikeresen átvészelő egyedet jellemzi. Ahol az áldozat közvetlen hozzátartozó fiatal, vagy krónikus beteg idős, ahol az átvészelt fertőzést azonnali, vagy időben késleltetett súlyos elváltozások kísérik, ott értelemszerűen a veszteség húzza le a mérleget. Ahol könnyű nátha, esetleg erős influenza tüneteket eredményez a fertőzés, ott érthetően más megítélés alá esik a mindennapok valósága. Mindezzel együtt, az egészségügyi ellátórendszerek korlátozott kapacitása is meghatározó tényező egy járvány kezelésében. Így a helyzetre adott többségi válaszreakciók valójában időnyerésről szólnak: időt nyerni a megfelelő gyógyszer, oltóanyag megjelenéséig, amely cél elérésére már többszáz nemzetközi klinikai vizsgálat indult.
A súlyos beteg fertőzöttek ellátását szorgalmazó klinikai vizsgálatok között szerepel olyan Fázis 3 stádiumú, amely i.v. bejuttatott módosított adenin nukleozid analóg hatásosságát és biztonságosságát követi.
A járvány kezelésében globálisan két megközelítés bontakozott ki. Az egyik a népesség átfertőződését és így a természetes védettség kialakulását helyezte előtérbe (pl. Svédország, Dél-Korea). A másik -és ez a többség- az izolációt és a mielőbbi oltóanyag fejlesztést tűzte zászlajára. Mindkét megközelítés egyszerre előnyös és hátrányos. Kétségtelen, hogy a leghatékonyabb immunitás a fertőzést sikeresen átvészelő egyedet jellemzi. Ahol az áldozat közvetlen hozzátartozó fiatal, vagy krónikus beteg idős, ahol az átvészelt fertőzést azonnali, vagy időben késleltetett súlyos elváltozások kísérik, ott értelemszerűen a veszteség húzza le a mérleget. Ahol könnyű nátha, esetleg erős influenza tüneteket eredményez a fertőzés, ott érthetően más megítélés alá esik a mindennapok valósága. Mindezzel együtt, az egészségügyi ellátórendszerek korlátozott kapacitása is meghatározó tényező egy járvány kezelésében. Így a helyzetre adott többségi válaszreakciók valójában időnyerésről szólnak: időt nyerni a megfelelő gyógyszer, oltóanyag megjelenéséig, amely cél elérésére már többszáz nemzetközi klinikai vizsgálat indult.
Laboratóriumi, kísérletes (felfedező, feltáró, igazoló, in vitro, állatkísérletes in vivo, minőségbiztosítottan reprodukálható) ún. Preklinikai
vizsgálatok eredményes tudományos lezárását követően kerül sor az ugyancsak szigorú szakmai követelményekkel meghatározott Klinikai
vizsgálatokra, amelyek emberi populációkban követik a vizsgálati
anyag(ok), készítmény(ek) alkalmazásának: * farmakokinetikai és farmakodinámiás hatásait,* váratlan és nemkívánt hatásait, * hatásosságát és biztonságosságát, * előny / kockázat arányát, fentieket egy ill. egynél több vizsgálati helyszínen, nyílt vagy
vak elrendezésben, placebo vagy aktív kontrollal, sorrend szerint több
fázisban, úgy mint |
Az új koronavírus (SARS-CoV-2) eredete vitatott, ám valószínű, hogy a 2002-ben kirobbant SARS koronavírus (SARS-CoV) járvány és a 2012-ben azonosított MERS koronavírus (MERS-CoV)
járvány kórokozójához hasonlóan eredetileg zoonózisról volt
szó, ám a kórokozó időközben -környezeti rásegítő tényezők mellett- gazdafajt "ugrott" és patogén vírusként
rátalált az emberre.
Boni M.F. et al (2020): Evolutionary origins of the SARS-CoV-2 sarbecovirus lineage responsible for the COVID-19 pandemic Nat Microbiol https://doi.org/10.1038/s41564-020-0771-4
Ezzel kapcsolatosan feltételezhető
a vírusszerkezeti S proteint (felszíni tüskefehérjét) kódoló szekvenciák rekombinációs
mutációja, ami megváltoztatta az S protein és a gazdasejt/célsejt felszíni ACE2
receptorok kölcsönhatását, következményként a vírus patogenitását.
Tai
W. et al.(2020): Characterization of the receptor-binding domain (RBD)
of 2019 novel coronavirus: implication for development of RBD protein
as a viral attachment inhibitor and vaccine Cell Mol Immunol (2020). https://doi.org/10.1038/s41423-020-0400-4Jelen tudásunk szerint a SARS-CoV-2 vírusszerkezeti S protein heparin-kötő
motívummal (S1 alegység része) rendelkezik; a kötődéssel előidézett konformáció
változás megkönnyíti a vírus célsejtbe jutását. Ennek tükrében
különösen jelentős az a hazai vizsgálati eredmény, amely hőinaktivált
SARS-CoV-2 vírus in vitro sejtbe jutásakor a sejtfelszíni szindekánok rásegítő szerepéről számol be.
Hudák
A., Szilák L., Letoha T.(2020): Contribution of syndecans to the
cellular entry of SARS-CoV-2 Research Square
Preprint DOI:
10.21203/rs.3.rs-70340/v1
Az embert megbetegítő ismert
koronavírusok (légutak és bélrendszer változó súlyosságú elváltozásait okozó patogének) családjában a β-koronavírus nemzetséghez sorolt SARS-CoV, MERS-CoV
és a jelenlegi globális
járványt elindító SARS-CoV-2 a többihez képest jóval súlyosabb
légúti károsodást, tüdőgyulladást okozhat(ott). Mindemellett úgy tűnik,
ez utóbbi három patogén vírus között a SARS-CoV-2 szóródási
sebessége felülmúlja a SARS-CoV és MERS-CoV járványoknál
tapasztaltakat különösen azzal, hogy tünetmentes fertőzöttek
is terjeszthetik (tünetmentes fertőzött érintés, köhögés-tüsszögés, testközeli beszéd, erőteljes kilégzési aerosol).
Shanmugaraj B.,Malla A.,Phoolcharoen W.(2020): Emergence of Novel Coronavirus 2019-nCoV: Need for Rapid Vaccine and Biologics Development Pathogens 2020, 9(2), 148; https://doi.org/10.3390/pathogens9020148
Shanmugaraj B.,Malla A.,Phoolcharoen W.(2020): Emergence of Novel Coronavirus 2019-nCoV: Need for Rapid Vaccine and Biologics Development Pathogens 2020, 9(2), 148; https://doi.org/10.3390/pathogens9020148
Weston S.,Frieman M.B.(2020): COVID-19: Knowns, Unknowns, and Questions mSphere. 2020 Mar-Apr; 5(2): e00203-20. doi: 10.1128/mSphere.00203-20
Wilder-Smith A.,Chiew C.J.,Lee V.J.(2020): Can we contain the COVID-19 outbreak with the same measures as for SARS? The Lancet DOI:https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30129-8
Wilder-Smith A.,Chiew C.J.,Lee V.J.(2020): Can we contain the COVID-19 outbreak with the same measures as for SARS? The Lancet DOI:https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30129-8
| Adaptive CoVID-19 Treatment Trial (ACTT) - NCT04280705 - Remdesivir - |
| Kezdet: 2020. február 21.
Befejezés: 2020. május 21. |
| A Multicenter, Adaptive, Randomized Blinded Controlled Trial of the Safety and Efficacy of Investigational Therapeutics for the Treatment of COVID-19 in Hospitalized Adults (1x daily intravenous administration) |
| Terv: 1062 vizsgálati személy; 60 helyszín USA, Dánia, Németország, Görögország, Japán, Korea, Mexico, Szingapúr, Spanyolország, Egyesült Királyság |
| Támogató: NIAID |
| Referencia Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. (2020): Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Final Report N Engl J Med. Nov 5;383(19):1813-1826. doi: 10.1056/NEJMoa2007764. Epub 2020 Oct 8. |
A súlyos beteg fertőzöttek ellátását szorgalmazó klinikai vizsgálatok között szerepel olyan Fázis 3 stádiumú, amelynek befejezése szintén 2020-ban várható.
| Study to Evaluate the Safety and Antiviral Activity of Remdesivir (GS-5734™) in Participants With Severe Coronavirus Disease (COVID-19) - NCT04292899 EudraCT 2020-000841-15 |
| Kezdet: 2020. március 6.
Befejezés: 2020. április - június |
| A Phase 3 Randomized Study to Evaluate the Safety and Antiviral Activity of Remdesivir (GS-5734™) in Participants With Severe COVID-19 (Open Label, parallel, Intravenous infusion) |
| Terv: 4891 vizsgálati személy; 183 helyszín USA, Kína, Franciaország, Németország, Hong Kong, Olaszország, Japán, Korea, Hollandia, Szingapúr, Spanyolország, Svédország, Svájc, Taiwan, Egyesült Királyság, |
| Támogató: Gilead Sciences Inc |
| Referencia: Goldman JD, Lye DCB, Hui DS, et al. (2020): Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19 N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMoa2015301. DOI: 10.1056/NEJMoa2015301 |
| 2020. decemberi mérleg: FDA Approved Remdesivir (Veklury) FDA Emergency Use Authorization of Remdesivir (Veklury) for Pediatric Patients {tekintettel a járványra, FDA sürgősségi engedély} EMA Conditional Marketing Authorisation (Veklury) {tekintettel a járványra, EMA feltételes engedély} |
Mindkét fenti vizsgálat a Remdesivir hatására épít.
Remdesivir: nukleinsav nukleozidot -adenozint- helyettesítő kompetitív analóg, amely gátolja a vírusgenom-RNS replikációt katalizáló RNS-függő RNS-polimeráz működését. Konkrétan: a gazdaszervezetbe kerülő készítmény metabolikus átalakulás (foszfát csoportok felvétele) után az ATP-vel versenyezve kiszorítja azt a vírus-RNS(+) polinukleotid szál szintézisében, többek között korai láncvégződést idéz elő, a vírus-replikáció visszaszorul (ám az addig felhalmozott vírustömeg nem tűnik el a rendszerből). A polinukleotid szál szintézist javító viralis exonukleáz nem érvényesül számottevően, feltehetően azért, mert a kompetitív analóg bekötését követően a polimeráz konformációja megváltozik. Jóllehet, a Remdesivir széles hatásspektrummal bíró ígéretes készítmény, ám tekintettel a Coronaviridae család vírusvonalaiban fellelhető genetikai heterogenitásra, a készítmény hatékonysága még nem általánosítható. További kiterjedt kutatásokra is szükség lesz.
Remdesivir: nukleinsav nukleozidot -adenozint- helyettesítő kompetitív analóg, amely gátolja a vírusgenom-RNS replikációt katalizáló RNS-függő RNS-polimeráz működését. Konkrétan: a gazdaszervezetbe kerülő készítmény metabolikus átalakulás (foszfát csoportok felvétele) után az ATP-vel versenyezve kiszorítja azt a vírus-RNS(+) polinukleotid szál szintézisében, többek között korai láncvégződést idéz elő, a vírus-replikáció visszaszorul (ám az addig felhalmozott vírustömeg nem tűnik el a rendszerből). A polinukleotid szál szintézist javító viralis exonukleáz nem érvényesül számottevően, feltehetően azért, mert a kompetitív analóg bekötését követően a polimeráz konformációja megváltozik. Jóllehet, a Remdesivir széles hatásspektrummal bíró ígéretes készítmény, ám tekintettel a Coronaviridae család vírusvonalaiban fellelhető genetikai heterogenitásra, a készítmény hatékonysága még nem általánosítható. További kiterjedt kutatásokra is szükség lesz.
Shannon
A., et al.(+9): Remdesivir and SARS-CoV-2: structural
requirements at both nsp12 RdRp and nsp14 Exonuclease active-sites Antiviral Res. 2020 Apr 10 : 104793. doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104793
Amirian E.S., Levy J.K.(2020): Current
knowledge about the antivirals remdesivir (GS-5734) and GS-441524 as
therapeutic options for coronaviruses One Health 9: https://doi.org/10.1016/j.onehlt.2020.100128Grein M.D. et al. (+57) (2020): Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19 N.Engl.J.Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2007016
Megelőző,
profilaktikus célból indult az a dóziskereső Fázis
1 és dózismegerősítő Fázis 2a vizsgálat, amelyekben a vizsgált vakcina a vírus célsejthez
tapadását/adhézióját (azaz a sejtfelszíni angiotenzin-konvertáló enzim 2 -ACE2- receptorok és a vírusfelszíni immunogén tüskefehérje/spike glikoprotein S1 alegységek közötti kölcsönhatást), azt követően a vírus célsejtbe jutását (azaz
az adhézió útján aktivált vírusfelszíni immunogén -spike- tüskefehérje S2
alegységekkel támogatott membránfúzióját, endocitózisát) hivatott megakadályozni.
A vizsgált vakcina lipid nanopartikulumba csomagolt, optimalizált szekvenciájú szintetikus mRNS, amely a SARS-CoV-2 vírusfelszíni
tüskefehérje teljes prefúziós trimer hosszát megszabó információt tartalmazza (mRNS > messenger/hírvivő ribonukleinsav, a genomiális DNS szekvencia -kód- RNS szekvenciába fordított -kodon- közvetítése a fehérjeszintézis számára).
Cél: az oltással bejutott mRNS információ alapján
a szervezet tüskefehérjéket szintetizál, majd az így
megszintetizált immunogén tüskefehérjék specifikus T sejtaktiválást, B
sejtes ellenanyag (immunglobulinok) termelést
eredményeznek, továbbá, memória sejtek keletkezését indukálják a
vakcinált gazdaszervezetben. Maga a vakcina mRNS rövid időn belül (napok) lebomlik a fogadó szervezetben.
| Safety and Immunogenicity Study of 2019-nCoV Vaccine (mRNA-1273) for Prophylaxis SARS CoV-2 Infection NCT04283461 |
| Kezdet: 2020. március 16.
Befejezés: 2022. november |
| Phase I, Open-Label, Dose-Ranging Study of the Safety and Immunogenicity of 2019-nCoV Vaccine (mRNA-1273) in Healthy Adults (intramuscular -deltoid- injections on days 1 and 29, followed through 12 months post second vaccination) - mRNA-1273 manufactured by ModernaTX Inc |
| Terv: 120 vizsgálati személy, USA 3 helyszín |
| Támogató: NIAID |
| Referencia: Anderson EJ, Rouphael NG, Widge AT, et al.(2020): Safety and Immunogenicity of SARS-CoV-2 mRNA-1273 Vaccine in Older Adults. N Engl J Med. 2020 Sep 29 : NEJMoa2028436. doi: 10.1056/NEJMoa2028436 Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, et al., mRNA-1273 Study Group (2020): An mRNA Vaccine against SARS-CoV-2 - Preliminary Report. N Engl J Med. 2020 Jul 14 : doi: 10.1056/NEJMoa2022483 |
| Dose-Confirmation Study to Evaluate the Safety, Reactogenicity, and Immunogenicity of mRNA-1273 COVID-19 Vaccine in Adults Aged 18 Years and Older NCT04405076 |
| Kezdet: 2020. május 29.
Befejezés: 2021. március-október |
| A Phase 2a, Randomized, Observer-Blind, Placebo Controlled, Dose-Confirmation Study to Evaluate the Safety, Reactogenicity, and Immunogenicity of mRNA-1273 SARS-COV-2 Vaccine in Adults Aged 18 Years and Older (2 doses) |
| Terv: 600 vizsgálati személy, USA 7 helyszín |
| Támogató: ModernaTX, Biomedical Advanced Research and Development Authority |
| Referencia: Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al.(2020): Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine N Engl J Med. 2020 December 30 : DOI: 10.1056/NEJMoa2035389 |
| 2020. decemberi mérleg: FDA Emergency Use Authorization for Moderna COVID-19 Vaccine {tekintettel a járványra, FDA sürgősségi engedély} EMA Conditional Marketing Authorisation for COVID-19 Vaccine Moderna {2021. januártól, tekintettel a járványra, EMA feltételes engedély} |
Megelőző,
profilaktikus célból indult az a kétrészes Fázis 1/2 klinikai vizsgálat, amely a vírusfelszíni immunogén S protein (felszíni tüskefehérje) teljes vagy részleges hosszának szintézisét biztosító szintetikus mRNS stabil biológiai-kémiai tulajdonságaira épít. A
vizsgálatban négy vakcinajelölt szerepel: kettő a SARS-CoV-2
felszíni tüskefehérje (szerkezeti S protein) teljes hosszának szintézisét biztosító mRNS szekvenciát, kettő
pedig a tüskefehérjén belül a célsejt felszíni receptorhoz kötődő domén (S1 alegységben RBD szekvencia) szintézisét biztosító mRNS szekvenciát tartalmazza, lipid
nanopartikulum formulában. Cél: a vakcinában bejuttatott mRNS
információ alapján szintetizált tüskefehérje fentiekben
részletezett immunogén funkcióinak teljesülése.
A technológia: Delivery of mrna for the augmentation of proteins and enzymes in human genetic diseases EP2506857B1
RNA containing modified nucleosides and methods of use thereof US8278036B2
| A Trial Investigating the Safety and Effects of Four BNT162 Vaccines Against COVID-2019 in Healthy Adults NCT04380701 EudraCT2020-001038-36 WHO UTN U1111-1249-4220 |
| Kezdet: 2020. április 23.
Befejezés: 2020. november Állapot (2020. december): bővítmény ld. alsó tábla NCT04368728 |
| A Multi-site Phase I/II, 2-Part,
Dose-Escalation Trial Investigating the Safety and Immunogenicity of
four Prophylactic SARS-CoV-2 RNA Vaccines Against COVID-2019 Using
Different Dosing Regimens in Healthy Adults (Open label, Non-randomized) Protection against COVID-2019 (2 doses of intramuscular administration) BNT162-01 |
| Terv: 456 vizsgálati személy, helyszín Németország |
| Támogató: BioNTech |
| Referencia: - |
| Study to Describe the Safety, Tolerability, Immunogenicity, and Efficacy of RNA Vaccine Candidates Against COVID-19 in Healthy Individuals NCT04368728 EudraCT2020-002641-42 |
| Kezdet: 2020. április 29. Befejezés: 2021. július 30. - 2023. január 27. |
| A PHASE 1/2/3, PLACEBO-CONTROLLED, RANDOMIZED, OBSERVER-BLIND, DOSE-FINDING STUDY TO EVALUATE THE SAFETY, TOLERABILITY, IMMUNOGENICITY, AND EFFICACY OF SARS-COV-2 RNA VACCINE CANDIDATES AGAINST COVID-19 IN HEALTHY INDIVIDUALS BNT162b1 (SARS-CoV-2 Infection) BNT162b2 (COVID-19) |
| Terv: 43998 vizsgálati személy ; 155 helyszín USA-Argentína-Brazília-Németország-Dél-Afrika-Törökország |
| Támogató: BioNTech; Pfizer |
| Referencia: Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al.(2020): Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine N Engl J Med 2020; 383:2603-2615 DOI: 10.1056/NEJMoa2034577 December 31, 2020 Walsh EE, Frenck RW, Falsey AR, et al. (2020): Safety and Immunogenicity of Two RNA-Based Covid-19 Vaccine Candidates. N Engl J Med. 2020 Dec 17;383(25):2439-2450. doi: 10.1056/NEJMoa2027906 Mulligan MJ, Lyke KE, Kitchin N, et al. (2020): Phase I/II study of COVID-19 RNA vaccine BNT162b1 in adults Nature 586, 589–593 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2639-4 |
| 2020. decemberi mérleg: FDA Emergency Use Authorization for Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine {tekintettel a járványra, FDA sürgősségi engedély} EMA Conditional Marketing Authorisation (Comirnaty COVID-19 vaccine) {tekintettel a járványra, EMA feltételes engedély} |
Megelőző, profilaktikus célból indított Fázis 1 és Fázis 2b/3 vizsgálatokat követően ill. mellette indult az a Fázis 3 klinikai vizsgálat, amelyben a vizsgált vakcinajelölt - CVnCoV -
lipid nanopartikulumba formulált mRNS. Ez a szintetikus mRNS
a SARS-CoV-2 felszíni tüskefehérje teljes hosszának információját
tartalmazza, kémiai módosítás nélkül optimalizált nukleotid szekvenciában. Stabilitási vizsgálatokban 5 oC és -60 oC
tárolási hőmérsékleten a készítmény 3 hónap után is megbízhatónak
bizonyult. További stabilitási vizsgálati eredmények várhatók a
kereskedelmi eltarthatóság fokozására.
| A Study to Evaluate the Safety and Immunogenicity of Vaccine CVnCoV in Healthy Adults in Germany for COVID-19 NCT04674189 |
| Kezdet: 2020. december 23. Befejezés: 2021. június 30. - 2022. április 30. |
| COVID-19: A Phase 3, Randomized, Observer-Blinded, Placebo-Controlled Clinical Study Evaluating the Safety and Immunogenicity of Investigational SARS-CoV-2 mRNA Vaccine CVnCoV in Adult Health Care Workers in Mainz (Germany) (intramuscular injections on day 1 and 29) |
| Terv: 2520 vizsgálati személy, Mainz, Németország |
| Támogató: CureVac AG |
| Referencia: Rauch S, Jasny E, Schmidt KE, Petsch B.(2018): New Vaccine Technologies to Combat Outbreak Situations Front. Immunol. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01963 Lutz J, Lazzaro S, Habbeddine M, et al. (2017): Unmodified mRNA in LNPs constitutes a competitive technology for prophylactic vaccines npj Vaccines 2, 29 https://doi.org/10.1038/s41541-017-0032-6 |
Sikeres preklinikai állatkísérletek után indult az az egészséges önkéntesekre tervezett Fázis 1/2 klinikai vizsgálat, amelyben a vakcinajelölt a SARS-CoV-2 felszíni tüskefehérjét (S glikoproteint) kódoló genetikai információt nem replikálódó adenovírus (csimpánz eredet) vektor konstrukcióban hordozza (ChAdOx1 expressziós rendszer).
2020. augusztusban a ChAdOx1 expressziós rendszerre épített vakcinajelölt (AZD1222) a klinikai vizsgálatok Fázis 3 szakaszába lépett.
| A Study of a Candidate COVID-19 Vaccine (COV001) NCT04324606 |
| Kezdet: 2020. április 23.
Befejezés: 2021. október |
| A Phase I/II Study to Determine Efficacy, Safety and Immunogenicity of the Candidate Coronavirus Disease (COVID-19) Vaccine ChAdOx1 nCoV-19 in UK Healthy Adult Volunteers. Randomized Study. Vaccine administered 1x IM. |
| Terv: 1090 vizsgálati személy, 6 helyszín |
| Támogató: University of Oxford, UK |
| Referencia: Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK, et al., Oxford COVID Vaccine Trial Group (2020): Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2020 Jul 20. pii: S0140-6736(20)31604-4. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31604-4. |
| Phase III Double-blind, Placebo-controlled Study of AZD1222 for the Prevention of COVID-19 in Adults NCT04516746 |
| Kezdet: 2020. augusztus 28.
Befejezés: 2021. március - 2023. február |
| A Phase III Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Multicenter Study in Adults to Determine the Safety, Efficacy, and Immunogenicity of AZD1222, a Non-replicating ChAdOx1 Vector Vaccine, for the Prevention of COVID-19 |
| Terv: 3000 vizsgálati személy, 117 helyszín |
| Támogató: AstraZeneca, Iqvia Pty Ltd |
| Referencia: van Doremalen N, Lambe T, Spencer A, et al. (2020): ChAdOx1 nCoV-19 vaccine prevents SARS-CoV-2 pneumonia in rhesus macaques. Nature 586(7830):578-582. doi: 10.1038/s41586-020-2608-y. Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK, et al., Oxford COVID Vaccine Trial Group (2020): Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2020 Jul 20. pii: S0140-6736(20)31604-4. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31604-4. Li F.(2016): Structure, Function, and Evolution of Coronavirus Spike Proteins. Annu Rev Virol. 2016 Sep 29;3(1):237-261. Review doi: 10.1146/annurev-virology-110615-042301 |
| 2020. decemberi mérleg: A 2020. szeptember-december között benyújtott vizsgálati eredmények alapján, a járványra tekintettel időleges MHRA engedély brit felhasználásra. 2021. január 29. : tekintettel a járványra, feltételes EMA engedély |
Példaértékű az az ellenőrző vizsgálatsor, amely a ChAdOx1 expressziós vektor transzkriptom és proteom analíziséről számol be human tüdőszövetből (egészséges, beteg) származó in vitro sejttenyészetekben. Az
eddigi eredmények szerint a vakcinajelölt vektor konstrukcióban a hordozó
vektor szakaszokból átíródás (azaz a 'háttér') az egyik sejtvonalban kimutatható volt; a SARS-CoV-2 felszíni tüskefehérje (S glikoprotein) kifejeződése viszont azt sokszorosan felülmúlta.
Almuqrin
A, Davidson AD, Williamson MK, et al. (20 Oct, 2020): SARS-CoV-2
candidate vaccine ChAdOx1 nCoV-19 infection of human cell lines reveals
a normal low range of viral backbone gene expression alongside very
high levels of SARS-CoV-2 S glycoprotein expression. DOI:
10.21203/rs.3.rs-94837/v1Nem replikálódó adenovírus (human eredet) expressziós
rendszert tartalmaz az a vakcinajelölt, amely a SARS-CoV-2
vírusfelszíni tüskefehérjét kódoló genetikai információt hordozza (Sputnik V). A két-vektor
megoldásra kidolgozott vakcina lényege: az első oltást követő 21 napon
belül bevitt második oltás ugyanazt a lefordítandó genetikai kódot
tartalmazza (> vírusfelszíni tüskefehérje előállítása a fogadó szervezetben), de a két oltóanyagban a hordozó adenovírus vektor szerotípusa eltér (sorrendben Ad26 és Ad5). Cél: hosszútávú, erős immunitás kiépítése a fogadó szervezetben.
| A Phase III Clinical Trial of the Immunogenicity and Safety of the Gam-COVID-Vac Vaccine Against COVID-19 in the UAE (SPUTNIK-UAE) NCT04656613 |
| Kezdet: 2020. december
Befejezés: 2021. december |
| A Phase III, Randomized, Double -Blind, Placebo-controlled Trial to Evaluate Immunogenicity and Safety of the Gam-COVID-Vac Combined Vector Vaccine in Prophylactic Treatment for SARS-СoV-2 Infection in the United Arab Emirates |
| Terv: 1000 vizsgálati személy |
| Támogató: Gamaleya Research Institute of Epidemiology and Microbiology, Health Ministry of the Russian Federation |
| Referencia: Editorials (2020. augusztus) Russian SARS-CoV-2 vaccine BMJ 2020;370:m3270 |
| Clinical Trial of Efficacy, Safety, and Immunogenicity of Gam-COVID-Vac Vaccine Against COVID-19 (RESIST) NCT04530396 04-Gam-COVID-Vac-2020 |
| Kezdet: 2020. szeptember
Befejezés: 2021. május |
| Randomized, double-blind (blinded for the trial subject and the study physician), placebo controlled, multi-center clinical trial in parallel assignment of efficacy, immunogenicity, and safety of the Gam-COVID-Vac combined vector vaccine against the SARS-CoV-2-induced coronavirus infection in adults in the SARS-СoV-2 infection prophylactic treatment. IM injection days 1 (rAd26-S) and 21 (rAd5-S) |
| Terv: 33758 vizsgálati személy, 23 helyszín (Moszkva) |
| Támogató: Gamaleya Research Institute of Epidemiology and Microbiology, Health Ministry of the Russian Federation |
| Referencia 2021. február 2. Logunov
DY, DolzhikovaIV, Shcheblyakov DV, et al.(2021): Safety and efficacy of
an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19
vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial
in Russia The Lancet DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00234-8 |
Klinikai
tapasztalatok (> korábbiakban lezajlott human adenovírus fertőzés miatt egyes vakcinált személyekben tapasztalt csökkent immunogenitás) alapján született az a kombinációs terv, amely szerint a nem
replikálódó csimpánz adenovírus hordozóra épített ChAdOx1 (AZD1222) és a nem replikálódó human adenovírus hordozóra épített Sputnik V Ad26 komponens (rAd26-S) időközt
követő egymás utáni alkalmazását tanulmányozzák egy induló klinikai
vizsgálatban, a biztonságosság és az immunogenitás követésére.
Vakcinált szervezetben a T sejtes védelem Th1 súlyozott aktivitását,
a B sejtes védelem nem neutralizáló ellenanyag előállítását sokszorosan
felülmúló neutralizáló ellenanyag aktivitását célozza az Ad26.COV2.S
vakcinajelölt. A CD4+ és CD8+ T sejtválaszokat kiváltó, víruskötő és
neutralizáló ellenanyag előállítást indukáló vakcinajelölt a SARS-CoV-2 felszíni tüskefehérje (S glikoprotein) prefúziós stabil, S1-S2 alegységek között nem hasadó konformációját kódoló nukleotid szekvenciát tartalmazza nem replikálódó human adenovírus (Ad26) hordozó vektorban.
| A Study of Ad26.COV2.S in Adults (COVID-19) NCT04436276 EudraCT 2020-001483-28 |
| Kezdet: 2020. július 15.
Befejezés: 2021. december - 2024. február |
| A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase 1/2a Study to Evaluate the Safety, Reactogenicity, and Immunogenicity of Ad26COVS1 in Adults Aged 18 to 55 Years Inclusive and Adults Aged 65 Years and Older (Prevention of COVID-19 in Healthy volunteers) |
| Terv: 1085 vizsgálati személy USA - 7 helyszín; Belgium - 5 helyszín |
| Támogató: Janssen Vaccines & Prevention BV |
| Referencia: Sadoff J, Le Gars M, Shukarev G, et al.(2021): Interim Results of a Phase 1–2a Trial of Ad26.COV2.S Covid-19 Vaccine New Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMoa2034201 Bos R, Rutten L, van der Lubbe JEM, et al.(2020): Ad26 vector-based COVID-19 vaccine encoding a prefusion-stabilized SARS-CoV-2 Spike immunogen induces potent humoral and cellular immune responses. NPJ Vaccines. 28;5:91. doi: 10.1038/s41541-020-00243-x. eCollection 2020. |
| Study of Ad26.COV2.S for the Prevention of SARS-CoV-2-Mediated COVID-19 in Adult Participants (ENSEMBLE) NCT04505722 |
| Kezdet: 2020. szeptember 7.
Befejezés: 2021. január 22. - 2023. január |
| A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase 3 Study to Assess the Efficacy and Safety of Ad26.COV2.S for the Prevention of SARS-CoV-2-mediated COVID-19 in Adults Aged 18 Years and Older |
| Terv: 44325 vizsgálati személy 213 helyszín: USA, Argentína, Brazília, Chile, Kolumbia, Mexico, Peru, Dél-Afrika |
| Támogató: Janssen Vaccines & Prevention BV |
| Referencia: ld. fent |
| 2021. márciusi állapot: FDA emergency use authorization (USA) (tekintettel a járványra, februárban sürgősségi engedély 18 évesnek és annál idősebbnek) EMA conditional marketing authorization (március 11.: tekintettel a járványra, feltételes EMA engedély) |
| Study of Ad26.COV2.S for the Prevention of SARS-CoV-2-mediated COVID-19 in Adults (ENSEMBLE 2) NCT04614948 EudraCT 2020-003643-29 |
| Kezdet: 2020. november 16.
Befejezés: 2022. május - 2023. május |
| A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Phase 3 Study to Assess the Efficacy and Safety of Ad26.COV2.S for the Prevention of SARS-CoV-2-mediated COVID-19 in Adults Aged 18 Years and Older |
| Terv: 30000 vizsgálati személy 144 helyszín: USA, Belgium, Brazília, Kolumbia, Franciaország, Németország, Fülöp-szigetek, Dél-Afrika, Spanyolország, Nagy-Britannia |
| Támogató: Janssen Vaccines & Prevention BV |
| Referencia: ld. fent |
Teljes hosszúságú, rekombináns (in vitro rovar sejttenyészetben expresszált) tüskefehérje a hatóanyag abban a nanopartikuláris vakcina
konstrukcióban, amelyben a SARS-CoV-2 vírus tüskefehérjét az
S1-S2 alegységek közötti régióban proteáz rezisztenssé alakították és ezzel biztosították a prefúziós (a vírusfelszíni tüskefehérje sejtes kölcsönhatás előtti) térszerkezet megtartottságát. A 2OC - 8OC tárolási hőmérsékletre optimalizált stabil hatóanyagot önmagában
és szaponin-alapú adjuváns formulában tesztelték, placebo
kontrollal, 21 nap közbeiktatásával bejuttatott két dózisban,
egészséges önkéntesekben. Az eddig lezajlott Fázis 1 vizsgálatok az
adjuvált hatóanyag és a második oltás fokozott hatékonyságát igazolták
a neutralizáló ellenanyag titer szignifikáns fokozásában, a CD4+ és
CD8+ T sejtes válaszok előhívásában. Tekintettel az eddigi
vizsgálatokba bevont önkéntesek kis létszámára, az etnikai sokféleség
hiányára, a vakcinálás utáni követési idő rövidségére, további klinikai
vizsgálatok szükségesek a rekombináns nanopartikuláris vakcina
(NVX-CoV2373) hatékonyságának és biztonságosságának ellenőrzésére.
| Evaluation of the Safety and Immunogenicity of a SARS-CoV-2 rS Nanoparticle Vaccine With/Without Matrix-M Adjuvant NCT04368988 |
| Kezdet: 2020. május 25.
Befejezés: 2021. november 18. |
| A 2-Part, Phase 1/2, Randomized, Observer-Blinded Study To Evaluate The Safety And Immunogenicity Of A SARS-CoV-2 Recombinant Spike Protein Nanoparticle Vaccine (SARS-CoV-2 rS) With Or Without MATRIX-M™ Adjuvant In Healthy Subjects (intramuscular injection days 0 and 21) |
| Terv: 1419 vizsgálati személy, 18 helyszín USA és Ausztrália |
| Támogató: Novavax, Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) |
| Referencia: Keech C, Albert G, Cho I, et al.(2020): Phase 1-2 Trial of a SARS-CoV-2 Recombinant Spike Protein Nanoparticle Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 10;383(24):2320-2332. doi: 10.1056/NEJMoa2026920 |
Időnyerő, gyors terápiás beavatkozás a betegek passzív immunizálása gyógyultaktól gyűjtött vérplazmával (transzfúzió).
Ez a klasszikus megoldás
órákon-napokon belül felépíti a fogadó szervezetben az immunválaszt; áthidaló
segítség immunhiányos helyzetekben (ld. történelem "diftéria antitoxin", "tetanusz antitoxin" - Behring E., Kitasato S., 1890). Mindennapos, széleskörű
alkalmazásához elméletben két akadályt kell megugrani: az egyik
a donor plazma (szérum immunglobulinok) vírusneutralizációs
változékonysága, a másik a donor plazma korlátozott
mennyisége. Elrendezését tekintve tény, hogy a gyors segítséget
nyújtó transzfúzió
időigényesebb és komplikáltabb beavatkozás, mint az aktívan immunizáló
vakcina oltás. Utóbbi nyomán a kívánt immunológiai válasz
ugyan lassabban épül fel, de kétségtelenül tartósabb, mint passzív
immunizálás nyomán.
Zhou G., Zhao Q.(2020):
Perspectives on therapeutic neutralizing antibodies against the Novel
Coronavirus SARS-CoV-2 Int J Biol Sci. 2020; 16(10): 1718–1723. doi: 10.7150/ijbs.45123Kruse R.L.(2020): Therapeutic strategies in an outbreak scenario to treat the novel coronavirus originating in Wuhan, China Version 2. F1000Res. 2020; 9: 72. doi: 10.12688/f1000research.22211.2
Watson C.T.et al.(2017): The Individual and Population Genetics of Antibody Immunity Trends Immunol. 38: P459-470. doi: 10.1016/j.it.2017.04.003
Mindezzel együtt klinikai
vizsgálatok kezdődtek CoVID-19 betegek passzív
immunizálásával a hatékonyság és a biztonságosság tisztázására.
| Safety in Convalescent Plasma Transfusion to COVID-19 NCT04333355 |
| Kezdet: 2020. május 25.
Befejezés: 2021. április 30. |
| (Open Label) Phase 1 Study to Evaluate the Safety of Convalescent Plasma as an Adjuvant Therapy in Patients With SARS-CoV-2 Infection |
| Terv: 20 vizsgálati személy, 1 helyszín |
| Támogató: Hospital San Jose Tec de Monterrey, Tecnologico de Monterrey, Mexico |
| Referencia: Casadevall A, Pirofski L-a (2020): The convalescent sera option for containing COVID-19 J Clin Invest. 2020;130(4):1545-1548. https://doi.org/10.1172/JCI138003. |
| Convalescent Plasma to Stem Coronavirus (CSSC-001) (CSSC-001) NCT04323800 |
| Kezdet: 2020. június 10. Befejezés: 2022. december - 2023. január |
| Evaluate the efficacy of treatment with high-titer Anti- SARS-CoV-2 plasma versus control (SARS-CoV-2 non-immune plasma) in subjects exposed to Coronavirus disease (COVID-19) at day 28.A Randomized, Blinded Phase 2 Study Comparing the Efficacy and Safety Human Coronavirus Immune Plasma (HCIP) vs. Control (SARS-CoV-2 Non-immune Plasma) Among Adults Exposed to COVID-19. |
| Terv: 500 vizsgálati személy, 32 helyszín USA |
| Támogató: Johns Hopkins University |
| Referencia: - |
Paradigma váltást hoz az a szintetikus biológiai módszer,
amely vírusneutralizáló immunglobulin adatbázis (könyvtár) segítségével lehetővé teszi vakcinálásra alkalmas hatóanyagok heteken belül történő megtervezését. Vírusellenes terápiás immunglobulinok mint pl. a CoVID19 betegséget okozó SARS-CoV-2 vírust befogó ellenanyag konstrukciók kialakításához SARS-CoV ellenanyag adatbázisban kutattak és in silico optimalizálással nagy affinitású, neutralizáló ellenanyag-panelt készítettek.
Jóllehet, influenza
vírusra vonatkozó ismeret, ám ide tartozik: érdemes figyelemmel kísérni azt a
példa nélküli programot is, amely a 20-21. században eddig lezajlott
szezonális és világjárványokat előidéző változékony influenza vírustörzsek ellen
keresi az általános vakcina konstrukciót ("universal vaccine design"). A tervezés vezérfonala olyan vakcina szerkesztése, amelyben immunogén komponensek a vírus konzervatív szerkezeti régiók.
A technológia: Epitope focusing by variable effective antigen surface concentration US20190375798A1; WO2013177214A2
Vírusfelszíni konzervatív epitóp immunogén hatékonyságáról számol be egy közlemény, egyelőre in vitro eredményekkel. Szerzők olyan rekombináns humán monoklonális ellenanyagot állítottak
elő, amely a SARS-CoV-2 vírusfelszíni tüskefehérje célsejt receptorhoz kötődő doménjének konzervatív régiójára specifikus. A monoklonális ellenanyag in vitro sejttenyészetben (VeroE6/afrikai zöld majom vese sejttenyészet) hatékonyan gátolta a SARS-CoV-2 és a SARS-CoV (HCoV-OC43)
fertőzést. Az ellenanyag tehát SARS-CoV és SARS-CoV-2
vírusfertőzést gátló ún. 'keresztneutralizáló' képességgel rendelkezik.
A vírusneutralizálás hatásmechanizmusa még tisztázatlan, annyi
azonban már ismert, hogy eltérő módon, nem
a vírus+célsejt receptor kötés befolyásolásával
történik.
Wang Ch. et al.(+9)(2020): A human monoclonal antibody blocking SARS-CoV-2 infection Nat Commun 11, 2251 https://doi.org/10.1038/s41467-020-16256-y
A súlyos tüdőgyulladásban szenvedő CoVID-19 betegek terápiájában új megközelítés a farmakológiai sokoldalúságot mutató mesenchymalis "őssejtek" alkalmazása (Mesenchymal Stem Cells = MSCs, habár a megnevezés erősen vitatott, a
tapasztalatok sokasodásával -ám a rövidítés megtartásával- egyre inkább
változik. Kezdetben volt a 'csontvelői nem hematopoetikus stroma
sejtek' = Marrow Stromal Cells megnevezés, majd azt követte a 'multipotens
stroma sejtek' = Multipotent Stromal Cells/MSCs, ezután jött az embrionális jellegre utaló 'mezodermális őssejtek' = Mesodermal Stem Cells/MSCs, stb.).
MSCs: mesenchimális szöveti őssejtek, feltehetően minden szervben megtalálható plasztikus regenerációs alap, amely a korábbi ismeretek szerint a helyi kötőszöveti környezet induktív stimulusainak hatására elveszíti embrionális jellegű többirányú differenciálódási képességét, és célzott irányban differenciálódva képes pótolni az aktuális csontszövet, porcszövet, ínszövet, zsírszövet állományt, továbbá a símaizomsejt, a fibroblaszt, a myofibroblaszt hiányt. Ma már tudjuk, hogy a MSCs megnevezés érfal menti, perivascularis, szövetspecifikus pericytakból differenciálódó sejteket és azok körül kiterjedt extracelluláris mátrixot jelöl. Sérülések, gyulladások helyén kifejtett regenerációs (sejteket, matrixot pótló) képességük leginkább "távvezérléssel" valósul meg; a MSCs által szecernált "szekretom" olyan bioaktív anyagok (pl. citokinek, kemokinek, növekedési faktorok, lipidek, nukleinsavak, nano- és mikrométer átmérőjű extracelluláris vezikulumok) összessége, amelyek a különböző célsejteken parakrin úton fejtik ki hatásukat (gyulladáscsökkentés, regeneráció). A MSCs ez utóbbi sajátossága miatt napjainkban a 'medicinalis jeladó sejt' (Medicinal Signaling Cells = MSCs, a rövidítés ezt is túléli) megnevezés fedi legjobban e sejtek funkcióit.
MSCs: mesenchimális szöveti őssejtek, feltehetően minden szervben megtalálható plasztikus regenerációs alap, amely a korábbi ismeretek szerint a helyi kötőszöveti környezet induktív stimulusainak hatására elveszíti embrionális jellegű többirányú differenciálódási képességét, és célzott irányban differenciálódva képes pótolni az aktuális csontszövet, porcszövet, ínszövet, zsírszövet állományt, továbbá a símaizomsejt, a fibroblaszt, a myofibroblaszt hiányt. Ma már tudjuk, hogy a MSCs megnevezés érfal menti, perivascularis, szövetspecifikus pericytakból differenciálódó sejteket és azok körül kiterjedt extracelluláris mátrixot jelöl. Sérülések, gyulladások helyén kifejtett regenerációs (sejteket, matrixot pótló) képességük leginkább "távvezérléssel" valósul meg; a MSCs által szecernált "szekretom" olyan bioaktív anyagok (pl. citokinek, kemokinek, növekedési faktorok, lipidek, nukleinsavak, nano- és mikrométer átmérőjű extracelluláris vezikulumok) összessége, amelyek a különböző célsejteken parakrin úton fejtik ki hatásukat (gyulladáscsökkentés, regeneráció). A MSCs ez utóbbi sajátossága miatt napjainkban a 'medicinalis jeladó sejt' (Medicinal Signaling Cells = MSCs, a rövidítés ezt is túléli) megnevezés fedi legjobban e sejtek funkcióit.
Bianco P. et al.(2008): Mesenchymal Stem Cells: Revisiting History, Concepts, and Assays Cell Stem Cell. 2: 313-319. doi: 10.1016/j.stem.2008.03.002
Caplan A.I.(2017): Mesenchymal Stem Cells: Time to Change the Name! Stem Cells Transl Med. 6: 1445-1451. doi: 10.1002/sctm.17-0051Harrell C.R. et al.(2019): Molecular Mechanisms Responsible for Therapeutic Potential of Mesenchymal Stem Cell-Derived Secretome Cells. 2019 May; 8(5): 467. doi: 10.3390/cells8050467
Preklinikai és klinikai vizsgálati eredmények jelzik, hogy a MSCs transzplantációs sejtterápia a különböző tüdőbetegségekben szenvedőknél hatékony gyulladáscsökkentő és regeneratív segítséget nyújthat (pl.
akut respirációs distressz szindróma=ARDS, bronchopulmonalis
diszplázia, krónikus obstruktív légúti betegség=COPD, pulmonalis
hipertenzió, idiopátiás tüdőfibrózis esetében).
Geiger S.,Hirsch D.,Hermann F.G.(2017): Cell therapy for lung disease European Respiratory Review 2017 26: 170044; DOI: 10.1183/16000617.0044-2017
Ryan J.M. et al.(2005): Mesenchymal Stem Cells Avoid Allogeneic Rejection J Inflamm (Lond)
. 2005 Jul 26;2:8. doi: 10.1186/1476-9255-2-8
A MSCs sejtterápiához könnyen elérhető és feltárható sejtforrás a zsírszövet, a köldökzsinór ('Wharton-kocsonya'). A MSCs
az immunológiai felismerésben alapvető MHC-II és kostimulációs fehérjéket nem
expresszálják, közvetlen és közvetett módon elkerülik a T sejtes
immunválaszt, ezért előnyös választásnak tűnnek a regeneratív
allogén
transzplantációhoz. E
sorok írásakor a klinikai adatbázisokban fellelhető MSCs
sejttranszplantációs vizsgálatok száma meghaladta a 9000-t.
Tekintettel farmakológiai sokoldalúságukra, morfogenetikai -multipotens- plaszticitásukra, a MSCs sejtterápia klinikai alkalmazhatóságát esetenként beárnyékolhatják olyan biztonságossági kérdések, mint a transzplantált sejtek nemkívánt utólagos differenciálódása ekto-, mezo- vagy entodermalis irányban; a regenerációs területek utólagos kalcifikációja, csontosodása. További kérdőjeleket vethet fel a MSCs sejtterápia immunszupresszív hatása nyomán fellépő fertőzés(ek), és az a lehetőség, hogy a MSCs populáció permisszív több vírusra, mint pl. a herpes simplex vírusra, citomegalovírusra. Ez a jelenség allogén transzplantáció esetében, a fogadó szervezet szempontjából megkérdőjelezi a transzplantáció sikerességét.
Utóbbi években az is világossá vált, hogy a MSCs az immunológiai felismerésben ugyancsak alapvető MHC-I és kostimulációs fehérjéket változó erősségben ugyan, de expresszálják, tehát allogén transzplantáció során a fogadó szervezet immun-komponensei számára nem teljesen láthatatlanok. Ezért, a figyelem a sejttranszplantáció helyett egyre inkább a sejtek által szecernált bioaktív termékek, a MSCs szekretom felé fordult. A széles farmakológiai skálát mutató MSCs szekretom a klinikai regenerációs igényeknek megfelel, terápiás alkalmazásával a nemkívánt sejtszaporodás és az immunogén provokáció kiküszöbölhető, technikai előnye az előállítás megbízhatóbb reprodukálhatósága, időgazdaságossága, a termék liofilizált kiszerelése, eltarthatósága. Következésképpen, felmerült alkalmazhatósága a SARS-CoV-2 fertőzéssel indukált krónikus, degeneratív tüdő-elváltozások, fibrózisok terápiájában.
Tekintettel farmakológiai sokoldalúságukra, morfogenetikai -multipotens- plaszticitásukra, a MSCs sejtterápia klinikai alkalmazhatóságát esetenként beárnyékolhatják olyan biztonságossági kérdések, mint a transzplantált sejtek nemkívánt utólagos differenciálódása ekto-, mezo- vagy entodermalis irányban; a regenerációs területek utólagos kalcifikációja, csontosodása. További kérdőjeleket vethet fel a MSCs sejtterápia immunszupresszív hatása nyomán fellépő fertőzés(ek), és az a lehetőség, hogy a MSCs populáció permisszív több vírusra, mint pl. a herpes simplex vírusra, citomegalovírusra. Ez a jelenség allogén transzplantáció esetében, a fogadó szervezet szempontjából megkérdőjelezi a transzplantáció sikerességét.
Utóbbi években az is világossá vált, hogy a MSCs az immunológiai felismerésben ugyancsak alapvető MHC-I és kostimulációs fehérjéket változó erősségben ugyan, de expresszálják, tehát allogén transzplantáció során a fogadó szervezet immun-komponensei számára nem teljesen láthatatlanok. Ezért, a figyelem a sejttranszplantáció helyett egyre inkább a sejtek által szecernált bioaktív termékek, a MSCs szekretom felé fordult. A széles farmakológiai skálát mutató MSCs szekretom a klinikai regenerációs igényeknek megfelel, terápiás alkalmazásával a nemkívánt sejtszaporodás és az immunogén provokáció kiküszöbölhető, technikai előnye az előállítás megbízhatóbb reprodukálhatósága, időgazdaságossága, a termék liofilizált kiszerelése, eltarthatósága. Következésképpen, felmerült alkalmazhatósága a SARS-CoV-2 fertőzéssel indukált krónikus, degeneratív tüdő-elváltozások, fibrózisok terápiájában.
Bari E. et al.(2020): Mesenchymal Stromal Cell Secretome for Severe COVID-19 Infections: Premises for the Therapeutic Use Cells. 2020 Apr; 9(4): 924 doi: 10.3390/cells9040924
Addig,
amíg a többszáz nemzetközi klinikai vizsgálat nem
vezet mindennapi gyakorlatba átültethető eredményhez, a
Zika vírusnál alkalmazott eljárás(ok)hoz hasonlóan a
SARS-CoV-2 súlyos hatásait
kivédő terápia támogatásában olyan kutatások kerülnek
most előtérbe, amelyek az eddig engedélyezett különféle terápiás készítmények
tárházában keresik az aktuális új indikáció lehetőségét, további új hatóanyagok
fejlesztése mellett.
He F.,Deng Y.,Li W.(2020): Coronavirus disease 2019: What we know? J Med Virol. 1-7. https://doi.org/10.1002/jmv.25766
Hufert F.,Spiegel M.(2020): Coronaviren: von der banalen Erkältung zum schweren Lungenversagen
Chronologie einer Pandemie Monatsschr Kinderheilkd. 2020 Apr 1 : 1–11. doi: 10.1007/s00112-020-00910-2
A klinikai megerősítő vizsgálatokat nélkülöző indikáció bővítés, terápia alkalmazás (off-label, off-study) veszélyeire hívja fel a figyelmet két közlemény.
Az egyikben a szerzők hangsúlyozzák, hogy járvány idején sem lehet
megfeledkezni a klinikai kutatásokban foglalt üzenetről, amely az
egészségügyi ellátás biztonságának fokozásáról szól a helyesen kitűzött
célok és a célszerű, határozott terápiák minél hatékonyabb
társításával. Egy járvány mélyén ugyanis nincs sok idő és energia
az "ellenfél" és stratégiája azonnali gyors felismerésére,
megtanulására. Mindezzel együtt, szerzők felhívják a figyelmet a
tudományos szigor és a szükség követelte gyors eljárás közötti kényes
egyensúly megtartásának klinikai és morális szükségességére.
London A.J.,Kimmelman J.(2020): Against pandemic research exceptionalism Science 23 Apr 2020: eabc1731 DOI: 10.1126/science.abc1731
A másik közlemény szerzői intenzív ellátásban gyakorlott klinikusok, akik nem ajánlják az intenzív eljárások optimalizált standardjainak meggondolatlan elhagyását, módosítását olyan eljárásokkal, amelyek a biológiai megfontolások szerint célszerűeknek tűnnek, de még nélkülözik a követelményeknek megfelelő klinikai bizonyítékokat. Szerzők véleménye szerint eljárási standard módosításához nélkülözhetetlen a klinikai bizonyíték. Ugyanakkor, a céljait tekintve odaillő, korábbiakban végzett randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatok tapasztalati előnyeit a CoVID-19 betegeknél is érdemes figyelembe venni.
Singer B.D. et al.(2020): A Call for Rational Intensive Care in the Era of COVID-19 Am J Respir Cell Mol Biol. doi: 10.1165/rcmb.2020-0151LE.
A
fertőzés kezdeti tüneteinek jelentkezésekor, a súlyosbodás megelőzésében
kiegészítő terápiás lehetőség az ún. komplementer medicina (nyugati szakszókincsben komplementer és alternatív medicina - CAM) történeti
időkre visszatekintő gazdag eszköztára. Az eszköztár beépülése a
nyugati -hagyományos- orvosi gyakorlatba jogilag még nem teljesen
rendezett.
Zollman C., Vickers A.(1999): What is complementary medicine? BMJ. 319: 693–696. doi: 10.1136/bmj.319.7211.693
Eltekintve a szubjektív preferenciáktól és az egyedi alkalmazásoktól, a bizonyítékokon alapuló medicina korában a komplementer terápiás eljárásokkal szemben szakmai elvárás a tudományos és klinikai megerősítő vizsgálatok elvégzése.
A bizonyítékokon alapuló orvoslás elvei és a komplementer eljárások (MTA Orvosi Tudományok Osztályának állásfoglalása 2011, 2018.)
Sultana J, risafulli S, Gabbay F, et al. (2020): Challenges for Drug Repurposing in the COVID-19 Pandemic Era Front Pharmacol. 2020; 11: 588654. Nov 6. doi: 10.3389/fphar.2020.588654
COVID-19 early treatment: real-time analysis of 614 studies
| Trial of Treatments for COVID-19 in Hospitalized Adults (DisCoVeRy) NCT04315948 |
| Kezdet: 2020. március 22. Befejezés: 2023. március |
| European multi-centre/country, adaptive,
randomized, open clinical trial of the safety and efficacy of
treatments of COVID-19 in hospitalized adults. Adults (≥18
year-old) hospitalized for COVID-19 with SpO2 ≤ 94% on room air OR
acute respiratory failure requiring supplemental oxygen or ventilatory
support, randomized between 4 treatment arms, each to be given in
addition to the usual standard of care (SoC) in the participating
hospital. SoC alone versus SoC + Remdesivir versus SoC + Lopinavir/Ritonavir versus SoC (this treatment arm has been ceased since June 29, 2020) + Lopinavir/Ritonavir plus interferon ß-1a versus SoC (this treatment arm has been ceased since June 29, 2020) + Hydroxychloroquine (this treatment arm has been ceased since May 24, 2020). |
| Terv: 3100 vizsgálati személy, 52 helyszín: Ausztria, Belgium, Franciaország, Luxemburg, Portugália |
| Támogató: Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale (INSERM) - Franciaország |
| Referencia: WHO Solidarity Trial Consortium (2020): Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 --- Interim WHO Solidarity Trial Results N Engl J Med. December 2, 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa2023184 |
| Sars-CoV-2/COVID-19 Ivermectin Navarra-ISGlobal Trial (SAINT) NCT04390022 |
| Kezdet: 2020. július 31. Befejezés: 2020. október 9. |
| A double-blind, randomized controlled trial with two parallel groups evaluating the efficacy of ivermectin in reducing nasal viral carriage at seven days after treatment in SARS-CoV-2 infected patients at low risk of progression to severe disease. |
| Terv: 24 vizsgálati személy, 1 helyszín Navarra-Spanyolország |
| Támogató: Clinica Universidad de Navarra, Universidad de Navarra Barcelona Institute for Global Health |
| Referencia: -Editorial- Chaccour C, Hammann F, Ramón-García S, Rabinovich NR.(2020): Ivermectin and Novel Coronavirus Disease (COVID-19): Keeping Rigor in Times of Urgency Am. J. Trop. Med. Hyg., 00(0), -preprint- 2020, pp. 1–2 doi:10.4269/ajtmh.20-0271 Chaccour C, Casellas A, Blanco-Di-Matteo A, (2021): The effect of early treatment with ivermectin on viral load, symptoms and humoral response in patients with non-severe COVID-19: A pilot, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. EClinicalMedicine Jan 19:100720. doi: 10.1016/j.eclinm.2020.100720 |
London A.J.,Kimmelman J.(2020): Against pandemic research exceptionalism Science 23 Apr 2020: eabc1731 DOI: 10.1126/science.abc1731
A másik közlemény szerzői intenzív ellátásban gyakorlott klinikusok, akik nem ajánlják az intenzív eljárások optimalizált standardjainak meggondolatlan elhagyását, módosítását olyan eljárásokkal, amelyek a biológiai megfontolások szerint célszerűeknek tűnnek, de még nélkülözik a követelményeknek megfelelő klinikai bizonyítékokat. Szerzők véleménye szerint eljárási standard módosításához nélkülözhetetlen a klinikai bizonyíték. Ugyanakkor, a céljait tekintve odaillő, korábbiakban végzett randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatok tapasztalati előnyeit a CoVID-19 betegeknél is érdemes figyelembe venni.
Singer B.D. et al.(2020): A Call for Rational Intensive Care in the Era of COVID-19 Am J Respir Cell Mol Biol. doi: 10.1165/rcmb.2020-0151LE.
Zollman C., Vickers A.(1999): What is complementary medicine? BMJ. 319: 693–696. doi: 10.1136/bmj.319.7211.693
Eltekintve a szubjektív preferenciáktól és az egyedi alkalmazásoktól, a bizonyítékokon alapuló medicina korában a komplementer terápiás eljárásokkal szemben szakmai elvárás a tudományos és klinikai megerősítő vizsgálatok elvégzése.
A bizonyítékokon alapuló orvoslás elvei és a komplementer eljárások (MTA Orvosi Tudományok Osztályának állásfoglalása 2011, 2018.)
Veziari
Y. et al.(2017): Barriers to the conduct and application of research in
complementary and alternative medicine: a systematic review BMC Complement Altern Med 17, 166 (2017). https://doi.org/10.1186/s12906-017-1660-0
Korai meggondolások szerint Magyarországra a SARS-CoV-2 több irányból érkezhetett, ami az országban közlekedő vírustörzsek genom szekvenciáival tűnt igazolhatónak. Az áprilisban összefoglalt tudományos eredmények azonban ezt nem erősítették meg.
A PTE Szentágothai János Kutatóközpont Virológiai kutatócsoportja Európában elsőként izolálta a vírus örökítőanyagot széklet-mintában.
***Betekintés***
A PTE Szentágothai János Kutatóközpont Virológiai kutatócsoportja Európában elsőként izolálta a vírus örökítőanyagot széklet-mintában.
H-UNCOVER: 2020. május 1 - 16. között lezajlott országos, reprezentatív CoVID-19 szűrővizsgálat-sorozat, amely a SARS-CoV-2 járvány első hullámát jellemző lakossági átfertőződésről hivatott keresztmetszeti képet adni (víruskimutatáshoz orr-, garatváladék minta > PCR teszt // fertőzött állapot ellenőrzésére vérsavó > immunglobulinok kvalitatív, kvantitatív meghatározása).
A meghívottak 67,3%-a (10 600 fő) vett részt a tesztelő vizsgálatokban. Az eredmények alapján
készített becslések szerint a 14 évesnél idősebb népesség tízezer
lakosára viszonyítva az aktív fertőzöttek száma 2,9 fő és az
átfertőzöttek száma 68 fő. Régiók tekintetében a két mérőszám értéke
Közép-Magyarországon bizonyult a legnagyobbnak.
A szűrővizsgálatok szeptemberre tervezett második szakaszára nem került sor; beköszöntött a járvány második, intenzív hulláma.
A szűrővizsgálatok szeptemberre tervezett második szakaszára nem került sor; beköszöntött a járvány második, intenzív hulláma.
* koronavírus-betegség 2019 Wikipédia
* WHO / aktuális CoVID-19 helyzet
SARS-CoV és SARS-CoV-2 tények grafikus összehasonlítása
Wu Z., McGoogan J.M.(2020): Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China JAMA. Published online February 24, 2020. doi:10.1001/jama.2020.2648
* TEDxBudapest, 2019. december: Evolúcióbiológus gondolatai korunk (vírus)fertőzéseiről
* Kínai
kezdet, tapasztalatok (adatzárás 2020. február 11.): 72 314 esetből 44
672 (62%) NS-teszttel igazolt, 16 186 (22%) tünetileg és
kontaktusok alapján feltételezett, 10 567 (15%) klinikailag
diagnosztizált, 889 (1%) NS-teszttel pozitív de a jellemző
tünetektől mentes. A NS-teszttel igazolt 44 672 betegből 1023
(2,3%) elhunyt. * 2020. február 6.: Az "új" koronavírusról (Qubit.)
SARS-CoV és SARS-CoV-2 tények grafikus összehasonlítása
Wu Z., McGoogan J.M.(2020): Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China JAMA. Published online February 24, 2020. doi:10.1001/jama.2020.2648
* 2020. március 9.: SARS-CoV-2 és CoVID-19 pillanatnyi tudás és helyzet (Qubit.)
* A járvány megfékezésének lehetőségei, modellek....
Több (5-10-50-...) beteg egyidejű, egyedi ellátására alkalmas, új koncepcióra épülő moduláris tömeglélegeztető rendszer prototípusán dolgozik az Óbudai Egyetem (ÓE) magyar+osztrák+angol fejlesztőket összefogó Mass Ventil Team csapata, amely a fejlesztés részeként a kilélegzett levegőt zárt rendszerben tervezi elvezetni.
Április 24-26.: a 40 ország részvételével rendezett EUvsVirus Hackathon fejlesztési kommunikációs seregszemlén a 'Ventilátorok, Lélegeztetőkészülékek' (Challenge Winners//Health & Life//Ventilators/respirators: MassVentilatorSystem with individual ventilation parameters) kategóriában I. helyezést ért el a ÓE Mass Ventil Team csapata.
Emerging Microbes & Infections, 9:1, 747-756 DOI: 10.1080/22221751.2020.1745095
2020.április 7 - CoVID-19 betegeknél végzendő minőségbiztosított sürgősségi CoV-2 tesztek
1. kisebb mintaszámra: genesig Real-Time PCR assay (PrimerdesignTM Ltd, UK)
2. nagy mintaszámra: cobas® SARS-CoV-2 (Roche Diagnostics, USA)
2. nagy mintaszámra: cobas® SARS-CoV-2 (Roche Diagnostics, USA)
A szerológiai tesztek (szérum IgM/IgG kimutatás) leginkább a fertőzött betegek és a gyógyultak állapotának követésére szolgálnak.
1.
A 20. század második felében és a 21. század elején megsokasodott
környezettudományi eredmények a járványtan eszköztárában
jelentős fejlődést indukáltak: színre lépett a szennyvíz alapú
epidemiológia, azaz aktuális járványt jellemző biológiai és kémiai
markerek kimutatása kommunális szennyvizekben. A jól kidolgozott,
validált diagnosztikai eszközöket igénylő, nagy volumenű, kommunális szennyvíz tesztelés
- sok technikai fejlesztéssel - a társadalom, a gazdaság és az egyén
számára egyaránt előnyös. Hatékonyságával elébe mehet egy járvány
fellángolásának, időben utalhat a szükséges izolációs és további
védelmi lépések megtételére, ami a társadalom, a gazdaság és az egyén
számára is tervezhetőbb helyzeteket teremthet.
Nature News [Nature (13 April 2020): 580, 176-177.] Daughton CG. (2018): Monitoring wastewater for assessing community health: Sewage Chemical-Information Mining (SCIM)
Science of The Total Environment 619 - 620: 1 April, 748-764. https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2017.11.102
Science of The Total Environment 619 - 620: 1 April, 748-764. https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2017.11.102
Mindez SARS-CoV-2 vonatkozásban:
How sewage could reveal true scale of coronavirus outbreak
A kommunális szennyvizek ellenőrzésével jó időben, nem invazív módon informálódhatunk a vírus tömeges vagy szórványos jelenlétéről (tünetmentes 1-3 napos fertőzést követően a vírus-RNS már megjelenhet a vizeletben, székletben).
Daughton CG. (2020): The international imperative to rapidly and inexpensively monitor community-wide Covid-19 infection status and trends
Science of The Total Environment
Volume 726: 15 July, 138149 https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2020.138149
Kommunális
CoVID-19 fertőzöttség szennyvíz alapú gyors és
költséghatékony monitorozása az aktuális állapot és a tendenciák
feltérképezésére.
Nemzeti Népegészségügyi Központ
Közösségi szennyvíz minták vizsgálata heti bontásban, Magyarországon.
2020. novemberben a preklinikai eredmények: https://www.youtube.com/watch?v=EPOUH0yi3zQ
3. Fibroproliferatív
(szöveti hegesedéssel kísért) betegségek, mint amilyen a CoVID-19 során
kialakuló pneumóniát kísérő szöveti fibrózis terápiájához,
kialakulásának visszaszorításához keres megoldást a SE I.sz. Gyermekgyógyászati Klinika sigma-1 receptor agonistákat kutató csoportja.
Referencia: Novel Use of Sigma-1 Receptor Agonist Compounds US2019209575A1, WO2015118365A1
Sigma-1 receptor ligandokról:
Schmidt HR, Betz RM, Dror RO, Kruse AC. Structural basis for σ1 receptor ligand recognition. Nat Struct Mol Biol. 2018;25(10):981‐987. doi:10.1038/s41594-018-0137-2
Schmidt HR, Betz RM, Dror RO, Kruse AC. Structural basis for σ1 receptor ligand recognition. Nat Struct Mol Biol. 2018;25(10):981‐987. doi:10.1038/s41594-018-0137-2
Hosszu A. et al.(+13)(2017): σ1-Receptor Agonism Protects against Renal Ischemia-Reperfusion Injury J Am Soc Nephrol. 2017 Jan; 28(1): 152–165.
| Nyitólap | Aktuális | Patent Világ |
Szelence |
Copyright© www.bioteomed.org természet, tudomány, kutatás, fejlesztés, ipar, biológia, fizika, kémia, mezőgazdaság, medicina, gyógyszer, szabadalom, technológia, irodalom, művészet, oktatás |