| Nyitólap | Aktuális | Patent |
Szelence |
BIOTEOMED.ORG
| Zika vírus 2019 |
| KUTATÁS,
PREKLINIKA Zika neurotropizmus: mi történik? Az
eddigi epidemiológiai
tapasztalatokból megtanultuk, hogy Zika vírus (ZIKV) okozta
fertőzésben a
fertőzöttek mintegy 80%-a tünetmentes; akiknél enyhe
klinikai tünetek mégis jelentkeznek, ott a fertőzés kb. 3-13 napos inkubációs
szakaszát a betegség
többnyire egy hetes lefutása követi, amely utóbbihoz a
fertőzött egyed korától és nemétől függetlenül a vírusfertőzésekre
általánosan jellemző esetleges bőrkiütések, kisebb láz, kötőhártya-gyulladás
(conjunctivitis), ízületi
(arthralgia)
és
izomfájdalmak (myalgia) társulhatnak1
.
A többi
arbovírushoz hasonlóan, a
sejtes belépéshez a ZIKV a gazdaszervezet különböző
szövettípusait képes célba venni (sejtfelszíni adhézió, Zika
felszíni 'E' protein),
ám célsejt-preferenciáját és sejtkárosító mechanizmusait a 2015-2018
között lezajlott közép- és latin-amerikai járványok (ld.
Aktuális 2016, 2017,
2018) új
megvilágításba helyezték. E járványokban - és közöttük
leginkább Brazíliában - előfordult, hogy az ott közlekedő Zika-Amerika
vírusvonal törzsek a Zika-Afrika
és Zika-Ázsia vonalaktól
eltérően, a fertőzött várandós kismamáknál in utero magzati,
vagy újszülöttkori elhalálozást továbbá, veleszületett Zika
szindrómát idéztek elő, amely utóbbinak egyik markáns fenotípusos
megnyilvánulása a kisfejűség (microcephalia) volt.
Ma már bizonyítottnak tekintjük a ZIKV transzplacenta
neurotrop
teratogén potenciálját az embrionális neurogenezisben1,2,3; járulékos
patogén potenciálját a felnőttkori neurológiai (encephalopathia,
encephalitis, meningitis, myelitis...) és autoimmun
neurológiai-hematológiai
rendellenességek (pl.
Guillain-Barré szindróma, immun thrombocytopenia)
kialakulásában, a fennálló tünetek súlyosbodásában4,5,6.
ZIKV
fertőzött gazdaszervezetben a neuropatológiás fenotípus feltételezett járulékos
fenntartói az
egyes
szervekben vérkeringés
útján illetve sejtes közvetítéssel kialakuló,
majd megmaradó vírusraktárak (pl.
vesék, agy-gerincvelői folyadék, placenta, mikroglia sejtek),
amelyek teret adnak többek között
a vírusszaporodásnak, a sejtes eltakarító folyamatok (pl.
autofágia) trükkös átlépésének, a
vírusantigének folyamatos utánpótlásának,
ezáltal a vírusindukált gyulladásos folyamatok fenntartásának akkor is,
amikor az akut
megbetegedés tünetileg már rendeződött. A feltételezett
ok-okozati összefüggés megerősítése azonban még igen sok esettanulmányt
és laboratóriumi ellenőrző tesztet igényel6.
A neurális morfogenezis előalakja, a progenitor sejtek eltérő vírus-érzékenységéről számol be az az összefoglaló közlemény, amely intrauterin ZIKV-fertőzésnek kitett, veleszületett Zika szindrómára konkordáns (beteg-beteg) és diszkordáns (beteg-egészséges) ikerpárokkal kapcsolatos vizsgálatokkal foglalkozik7. Összesen 2 pár egypetéjű és 7 pár kétpetéjű iker vizsgálatára került sor. Az egypetéjű ikrek mindegyike beteg volt, a kétpetéjű ikrek között 6 pár a veleszületett Zika szindrómára diszkordáns volt, 1 ikerpár pedig konkordáns (a pár mindkét tagja beteg) volt.
A
közleményben leírt vizsgálati eredmények közül kiemelendők az alábbiak.
*Veleszületett Zika szindrómára diszkordáns (beteg-egészséges) újszülött ikerpárok vérmintáiból in vitro
előállított neurális
progenitor sejtekben a neuralis fejlődési irányt megszabó kulcsgének
expressziós
mintázata szignifikánsan eltér (pl. mTOR és Wnt
jelátviteli útvonalak).
*Veleszületett Zika szindrómára diszkordáns (beteg-egészséges)
újszülött ikerpárok vérmintáiból in vitro
előállított neurális progenitor sejtek további in vitro ZIKV
fertőzése során a
beteg-eredetű neurális progenitor sejtek ZIKV-fogékonysága
(fokozott
vírusszaporodás, vírusindukált patológiás elváltozások) szignifikánsan
felülmúlja az egészségesekét. *A fentiekben leírt jelenségek -a vizsgálati tapasztalatok szerint- nem mutatnak major génes meghatározottságot, így feltételezhető, hogy a veleszületett Zika szindróma multifaktoriális betegség, amelynek kialakulását a gazdaszervezetben zajló sejtanyagcsere folyamatokat szabályozó molekuláris mechanizmusok is jelentősen befolyásolják. *In vitro tenyészetekben a beteg és a nem beteg vérmintákból előállított neurális progenitor sejtek növekedési mintázata megegyezik. Eltérő növekedési mintázatot a további in vitro ZIKV fertőzéssel idéztek elő. Fejlődő (és regenerálódó) biológiai rendszerekben, így embrionális neurogenezisben is, az őssejtek, a progenitor sejtek sokszoros sejtosztódásai hozzák létre a fejlődés további lépéseihez nélkülözhetetlen sejttömeget. A sorozatos osztódások eredményeként kialakult sejttömeg a bennük tárolt génexpressziós kotta és a külső-belső környezet morfogén hatásainak interaktív utasításait (többek között a sejtanyagcserét, a sejtosztódást, a sejtvándorlást, az intracelluláris és extracelluláris kommunikációt szabályozó nem specifikus és specifikus induktorok, gátló faktorok, jelátvivők) követve halad tovább a sejtvándorlás, a sejtadhézió, a sejt-determináció, differenciálódás, morfogenezis, szinaptogenezis állomásokkal tarkított komplex útvonalon. A folyamat szereplői egymásnak feltételei és következményei; bármelyikükben fellépő kritikus léptékű hiba ill. hiányosság kiegyensúlyozatlan növekedést, torzult differenciálódást, sérült morfogenezist vagy akár teratogenezist eredményezhet. Mindez a felnőttkorban osztódóképes neurális progenitor sejtpopulációkra (hippocampus GD-ZSG régió, zona subventricularis neurogén régió) ugyancsak érvényes 8, 9, 10 . A publikációban leírt jelenség, miszerint az egészséges újszülött iker és a beteg újszülött iker vérmintákból in vitro előállított neurális progenitor sejtekben a neurális irányt meghatározó génexpressziós mintázat eltér, valójában prospektív lehetőség az intrauterin ZIKV fertőzés által előidézett torzult neurogenezisre. A lehetőségből a patológiás megvalósulás nem törvényszerű következmény; a közleményben bemutatott kísérletek során a további in vitro ZIKV fertőzés volt az induktor, ami előhívta a torzulást, a neurális fejlődést megszabó génexpressziós program patológiás "felülírását". Úgy tűnik, mindezt az élet is igazolja, hiszen -szerencsére- a ZIKV-fertőzött terhességek nem vezetnek törvényszerűen Zika szindrómás újszülötthöz, feltéve, hogy a fertőzés viszonylag későn, a gesztációs időszak 25. hét utáni szakaszában történik11. Neurális progenitor sejtek ZIKV fertőzéssel szembeni fokozott érzékenységét állatkísérletekben és in vitro organoid kultúrákban már sikerült megerősíteni12. ZIKV-fertőzött progenitor sejtekben többen sejtciklus-eltolódásokat tapasztaltak: a sejtek alkalmasint a ciklus G1, S, G2 szakaszában rekedtek, a sejtosztódás (M szakasz) így sokszor elmaradt, ami a többi Flavivírusra nem volt jellemző és ezért ezt Zika-specifikus hatásként értékelték13. Neurális
progenitor sejtekben a ZIKV fertőzés tehát a
sejtciklust is módosítja; ez a
módosulás akadályozza a neurogenezishez
(kortikogenezishez) nélkülözhetetlen sejttömeg
kialakulását, ami fejlődésbiológiai értelemben útlevél a
deformációk (kromoszóma aberrációk, mitokondrium
defektusok, méretbeli változások...) fellépéséhez
14.
1.
Musso D.,Ko A.I.,Baud D. (2019): Zika Virus Infection - After the
Pandemic N.Engl.J.Med. 381: 1444 - 1457. DOI: 10.1056/NEJMra1808246
2. Mlakar J. et al. (2016): Zika virus associated with microcephaly N.Engl.J.Med 374: 951-958. 3.
Shapiro-Mendoza C.K. et al. (+51) (2017): Pregnancy Outcomes After
Maternal Zika Virus Infection During Pregnancy - U.S. Territories,
January 1, 2016 - April 25, 2017 MMWR Morb Mortal
Wkly Rep. 66: 615-621. PMCID: PMC5657842
4. Dirlikov E. et al.(+16)(2018): Clinical Features of Guillain-Barré Syndrome With vs Without Zika Virus Infection, Puerto Rico, 2016 JAMA Neurol. 2018 Sep; 75(9): 1089–1097. PMCID: PMC6143122 5.
Gorshkov K. et al.(+9)(2019): Zika Virus: Origins, Pathological Action,
and Treatment Strategies Front. Microbiol. https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.03252
6.
Muńoz L.S., et al. (2017): Neurological Implications of Zika Virus
Infections in Adults J.Infect. Dis. 216 (Suppl.10): S897-S905.
7.
Caires-Júnior L.C. et al.(+41)(2018): Discordant congenital Zika
syndrome twins show differential in vitro viral susceptibility of
neural progenitor cells Nat.Commun. 9: 475 PMCID:
PMC5797251 doi: 10.1038/s41467-017-02790-9
8. Urbán
N., Guillemot F.(2014): Neurogenesis in the embryonic and adult brain:
same regulators, different roles Front.Cell.Neurosci. 8:
396.PMCID: PMC4245909 doi: 10.3389/fncel.2014.00396
9.
Alvarez-Buylla A., Garcia-Verdugo J.M.(2002): Neurogenesis in Adult
Subventricular Zone J.Neurosci. 22: 629-634. DOI: https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.22-03-00629.2002
10. Cornell B., Toyo-oka K. (2017): Front.Mol.Neurosci. 10: 318. PMCID: PMC5643407 doi: 10.3389/fnmol.2017.00318 11. Lima G.P. et al.(2019): Factors associated with the development of Congenital Zika Syndrome: a case-control study BMC Infect.Dis. 19: 277. doi:10.1186/s12879-019-3908-4 12. Chen H.I. et al.(2019): Applications of Human Brain Organoids to Clinical Problems Developmental Dynamics 248: 53-64. https://doi.org/10.1002/dvdy.24662 13. Brault J.B. et al.(2016): Comparative analysis between flaviviruses reveals specific neural stem cell tropism for Zika virus in the mouse developing neocortex. EBioMedicine 10: 71–76. PMCID: PMC5006693 doi: 10.1016/j.ebiom.2016.07.018 14.
Wen Z. et al.(2017): How does Zika virus cause microcephaly?
Genes & Dev. 31: 849-861.
doi: 10.1101/gad.298216.117 |
KLINIKAI
VIZSGÁLATOK
Aktuális 2018
/Zika
vírus/...... Klinikai
vizsgálatok ...Tisztított inaktivált
Zika vírus: hagyományos aktív immunizálás
Vírusfelszíni 'prM-E'
vagy 'M-E' szerkezeti fehérjéket kódoló plazmid DNS vakcina
Vírusfelszíni
szerkezeti fehérjéket kódoló messenger RNS (mRNS) vakcina
Forrás:
ClinicalTrials.gov
PubMed
|
|
Copyright© www.bioteomed.org
 természet, tudomány, kutatás, fejlesztés, ipar, biológia, fizika, kémia, mezőgazdaság, medicina, gyógyszer, szabadalom, technológia, irodalom, művészet, oktatás |